Dr¡es. J. A. Schneider, D. A. Bennett. Stroke. 2010 October ; 41(10 Suppl): S144–S146. | ||||
Artículo IntroducciónLos estudios clínico-patológicos han brindado el marco para conocer la patogénesis de la demencia relacionada con la edad. A comienzos del siglo XX se asumía que la mayoría de las demencias era secundaria a la enfermedad cerebrovascular, específicamente a la aterosclerosis inductora del reblandecimiento cerebral, pero también comenzó a evolucionar el concepto de contribución de la patología de laenfermedad de Alzheimer (EA). En las últimas 4 décadas aquel concepto se ha revertido y se ha llegado a considerar que la principal responsable de las demencias es la EA, mientras que las demencias vasculares han pasado a ser consideradas una minoría. A medida que los criterios anatomopatológicos se fueron desarrollando se estableció la definición de la EA, lo que no se hizo respecto de los criterios para el diagnóstico anatomopatológico de la demencia por enfermedad cerebrovascular. En la actualidad ha resurgido el interés por la etiología vascular de la demencia en relación con la demencia relacionada con la edad, con un creciente reconocimiento de la EA mixta. El mayor conocimiento de la patología de la demencia proviene de la aplicación de nuevas técnicas epidemiológicas en estudios clínico-patológicos. Estos estudios han aclarado el papel de las patologías vasculares y mixtas en la pérdida de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia. Esos estudios incorporan individuos de la comunidad, los examinan prospectivamente e incluyen la donación postmortem de cerebros. Los autores revisaron los hallazgos de dos estudios, el Rush Religious Orders y el Memory and Aging Project. También muestran los hallazgos relacionados con 4 factores de riesgo: la apolipoproteína E (APOE) ε4, la diabetes, los síntomas depresivos y la conciencia. Métodos ParticipantesEl estudio Religious Orders (Órdenes Religiosas) incorpora individuos mayores del clero católico y el estudio y el Memory and Aging Project incorpora a mayores que residen en la comunidad, sin demencia conocida, que aceptan someterse a las evaluaciones anuales y a donar sus órganos. Hasta el momento, hay 528 participantes fallecidos (497 autopsias) en el estudio Religious Orders y 436 (357 autopsias) en el Memory and Aging Project. En ambos, el intervalo medio entre la última evaluación clínica y la muerte es < 8,5 meses y la media de edad en el momento de la muerte es de alrededor de 87 años. Los sujetos firman un formulario de consentimiento y un acta de donación anatómica (Anatomical Gift Act). Ambos estudios fueron aprobados por el Rush University Medical Center IRB. Tests neuropsicológicosAl comienzo se hicieron 21 tests neuropsicológicos y 19 tests (17 comunes a ambas cohortes) se utilizaron para crear índices que sinteticen 5 dominios cognitivos (memoria episódica, semántica y de trabajo, velocidad de percepción y habilidad visoespacial) y la cognición general. Se usaron índices compuestos para convertir cada test a un puntaje Z y el promedio de puntajes Z. Evaluación clínica y diagnóstico Un médico con experiencia revisó los datos clínicos y neuropsicológicos e hizo el diagnóstico de EA y otras demencias. El DCL se diagnostica cuando existe un deterioro cognitivo sin diagnóstico de demencia. Luego de la muerte se documentaron los 4 factores de riesgo antes mencionados. El estudio anatomopatológico del cerebro fue estandarizado. Diagnóstico anatomopatológico e índicesEl diagnóstico anatomopatológico de EA se hizo según los criterios de Reagan. La angiopatía amiloide cerebral (AAC) se visualizó mediante pruebas inmunohistoquímicas para la sustancia amiloide ß. Resultados Infartos macrosópicos, deterioro cognitivo y demencia En el estudio Religious Orders los macrooinfartos cerebrales hallados no se correspondieron con manifestaciones clínicas. Estos infartos aumentaron el riesgo relativo de demencia y disminuyeron la cognición, en especial la velocidad perceptiva y también la memoria. La mayor posibilidad de demencia la mostraron las personas con infartos múltiples o de gran volumen. Infartos macroscópicos, anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer y demencia Los infartos macroscópicos son comunes en la anatomía patológica de la EA. En el estudio Religious Orders se comprobó que estos infartos aumentan la posibilidad de demencia en forma independiente, sin evidencia de un efecto sinérgico (multiplicador) con la anatomía patológica de la EA. Además de intervenir en la patología de la EA, también se asociaron con todos los dominios cognitivos, pero tuvieron un efecto mayor sobre la velocidad de percepción. Patologías mixtas y demenciaPocos son los estudios basados en la comunidad que han investigado el papel de las patologías mixtas en la demencia. En el Memory and Aging Project se comprobó que casi la mitad de las personas tiene una patología mixta, en su gran mayoría, EA con infartos. Comparadas con las personas con patologías simples, los individuos con patologías mixtas tienen mayor probabilidad de demencia. Patologías mixtas y enfermedad de Alzheimer clínica Debido a que la EA es la demencia más común, se investigó el papel de las patologías mixtas en el diagnóstico clínico presuntivo de EA. Basados en los participantes de ambos estudios, los autores comprobaron que en la mayoría de las personas con diagnóstico clínico de EA, el diagnóstico fue confirmado por la anatomía patológica pero casi la mitad tenía una patología mixta, sobre todo EA mixta e infartos. Por lo tanto, desde el punto de vista anatomopatológico, la EA con diagnóstico clínico es un trastorno heterogéneo. Patología del infarto, memoria episódica y el deterioro cognitivo leve Se investigaron los infartos y la anatomía patológica de la EA en personas con DCL y fallas de memoria. En el estudio Religious Orders se halló que esas personas tenían signos anatomopatológicos de EA de magnitud intermedia e infartos. En otro estudio, la patología más común en los sujetos con DCL fue la EA pero con frecuencia mostraban EA mixta e infartos, o infartos solos. Por último, en el Memory and Aging Project, los autores hallaron que, después de considerar la anatomía patológica de la EA, los infartos subcorticales se asociaron con disminución de la memoria episódica, semántica o de trabajo. Estos estudios mostraron que la anatomía patológica subyacente en los casos de pérdida de memoria y DCL es heterogénea. Angiopatía amiloide cerebral y deterioro cognitivo En el Religious Orders Study se observó que la AAC comúnmente se relacionó con la anatomía patológica de la EA y que en las personas con y sin demencia la AAC moderada a grave se asoció con menor velocidad de percepción y memoria episódica aunque aún no se conoce bien el mecanismo. No todos los factores de riesgo de enfermedad de Alzheimer clínica están relacionados con la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer El alelo APOE ε4 es un factor de riesgo de EA clínica, ya que está relacionado con la acumulación de amiloide. Estas personas también tienen mayor probabilidad de infartos cerebrales.Los diabéticos tienen mayor probabilidad de demencia, incluyendo la EA clínica. La diabetes no está relacionada con la cantidad de amiloide pero sí con infartos macrosópicos. La depresión es un factor de riesgo de EA clínica y demencia. En el Religious Orders Study, los síntomas depresivos aumentaron el riesgo de EA clínica pero no estuvieron relacionados con la anatomía patológica de la EA o los infartos macroscópicos. Para aumentar el riesgo de EA, la depresión actuaría a través de otros mecanismos. Por último, en el Religious Orders Study, la conciencia (escrupulosidad; tendencia a controlar los impulsos y dirigirlos hacia determinados objetivos) se relaciona con un riesgo más bajo de EA clínica. La escrupulosidad no se relacionó con la anatomía patológica ni modificó la asociación de la anatomía patológica con la cognición. Inesperadamente, las personas con infartos y escrupulosidad elevada tuvieron menor cognición. El mecanismo es incierto pero puede estar relacionado con factores de susceptibilidad no identificados. Resumen Los estudios clínico-patológicos del Rush Religious Orders y Memory and Aging Project, estudios epidemiológicos de demencia basados en la comunidad, aportan un cuerpo creciente de literatura que pone de relieve la importante función de la patología vascular y la EA en las personas mayores. Hay varias consecuencias importantes. En primer lugar, la patología subyacente de la demencia con diagnóstico de EA clínica y presuntiva es heterogénea. De hecho, la mayoría de las personas con demencia y casi la mitad de los pacientes con EA presuntiva tienen patologías mixtas, más comúnmente EA e infartos. Estos infartos no son benignos, y agregan la probabilidad de deterioro cognitivo y disminuyen el umbral para la EA clínica y la demencia. Segundo, los fenotipos vasculares y de la EA se superponen, de manera que es posible que la base patológica de la demencia no se identifique fácilmente cuando existen patologías mixtas. De hecho, se comprobó que los infartos macroscópicos y la AAC tienen efectos importantes sobre la velocidad de la percepción, pero también pueden afectar la memoria episódica, que es la característica fenotípica de la EA clínica. Así, el uso de los perfiles cognitivos para distinguir la EA del deterioro cognitivo vascular puede tener limitaciones. Por último, los datos obtenidos exhortan a la prudencia al atribuir como factor de riesgo de EA clínica a la acumulación de amiloide. Puesto que la patología vascular contribuye al fenotipo de la EA, es probable que algunos factores de riesgo de EA clínica sean factores de riesgo de enfermedad vascular. Por ejemplo, se halló que la diabetes, un factor de riesgo de EA clínica, está relacionada con infartos pero no con la anatomía patológica de la EA. Por otra parte, el genotipo APOE ε4, que está estrechamente relacionado con la anatomía patológica de la EA, también está relacionado con los infartos; y por lo tanto puede aumentar el riesgo de demencia a través de un mecanismo adicional. Dada la heterogeneidad subyacente en el diagnóstico clínico de la EA y la demencia, la identificación de los mecanismos por los cuales los factores genéticos, ambientales y médicos aumentan el riesgo de demencia mejorará los indicadores premortem o post-mortem de patologías específicas. Existen otras patologías vasculares comunes en el cerebro de las personas mayores, incluyendo los infartos microscópicos, las microhemorragias, la lipohialinosis y las alteraciones de la sustancia blanca. Se han acumulando pruebas de que algunos de estos factores pueden desempeñar un papel en el deterioro cognitivo relacionado con la edad. En particular, la literatura derivada de estudios clínico-patológicos basados en la comunidad sugieren que los microinfartos son importantes. En las investigaciones futuras será importante el estudio de otras patologías vasculares adicionales para comprender mejor el papel de las alteraciones vasculares y de la EA en el espectro de la EA clínica y la demencia. Estos estudios tienen sus limitaciones. Los participantes del Rush Religoius Orders tienen un nivel de educación elevado, un excelente acceso a la atención médica y un estilo de vida saludable. Dado que esta homogeneidad puede aumentar la potencia al disminuir la heterogeneidad entre los sujetos, los participantes pueden no ser representativos de la población. La cohorte del Memory and Aging Project es más diversa y representativa de la población. Por último, los sujetos que están de acuerdo con la autopsia pueden ser diferentes de aquellos que no lo están. Este sesgo potencial se ve mitigado por las elevadas tasas de autopsia. En el futuro, puede ser posible realizar análisis similares in vivo usando la resonancia magnética estructural para la enfermedad vascular y el PET amiloide para la anatomía patológica de la EA. ♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti |
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