Según el tejido, Spry2 actúa incitando o frenando el cáncer
La proteína Spry2 se muestra, según el tipo de tumor y el contexto celular, como supresor tumoral o como promotora del cáncer. El equipo de José María Rojas, del Centro Nacional de Microbiología, trata de desentrañar el comportamiento de esta proteína de papel dual.
José A. Plaza | 28/07/2011 00:00
Equipo de José María Rojas
La proteína Spry2 no tiene un papel único en cáncer, ya que en ocasiones actúa como tumorsupresor y, en otras, como oncogén. El equipo de José María Rojas, del Instituto Nacional de Microbiología, lleva años tratando de desentrañar su función. Con motivo de una charla ofrecida en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), Rojas ha explicado a Diario Médico qué se sabe hasta el momento y en qué dirección se está investigando.
El nombre de Spry viene de Sprouty, que significa arborización: 'La proteína fue descubierta por estudios de genética en Drosophila hacia el año 2000, e inmediatamente se hallaron sus ortólogos en mamíferos. En humano hay cuatro: Spry 1, 2, 3 y 4. Trabajamos con Spry2 porque fue de las primeras en identificarse y clonarse y porque tiene un papel más potente en muchas de sus funciones'.
Positivo y negativo
Uno de los procesos claves es su regulación negativa, en algunos casos porque hay salvedades, de la vía de activación de HER, que incluye a Ras, Raf y Myc. Es un regulador negativo cuando el estímulo es el factor de crecimiento de fibroblastos o el factor de estimulación vascular, mientras que con el factor de crecimiento epitelial es un estimulador positivo.
Rojas explica que, 'desde un principio vimos que, según el tipo y contexto celular, el comportamiento de Spry2 puede ser muy difrente. Su acción es distinta según el tipo de tumor'. En tumores hematopoyéticos, especialmente en linfomas difusos, su grupo observó, en colaboración con Manel Esteller, 'que Spry2 está modificado por metilaciones epigenéticas, mostrando una expresión reducida'.
Cambios epigenéticos
Así, podía considerarse como supresor tumoral en este tipo de tumores, y también como factor de mal pronóstico: 'Con niveles bajos, hay peor supervivencia'. El objetivo ahora es confirmar esta teoría con estudios de más muestras y extender la hipótesis a otro tipo de linfomas: 'Esta alteracción epigenética del promotor de Spry, que conduce a una reducción de sus niveles, es una señal característica de linfomas tipo B, pero, por ejemplo, no se da en leucemias'.
¿Cómo se pueden extender estos datos a un modelo más prevalente, como el carcinoma de colon? El grupo de Rojas trabaja con Alberto Muñoz, del Instituto de Investigaciones Biológicas, en Madrid, que en su día observó que, en células que responden al tratamiento con vitamina D, se reduce la capacidad tumoral por pérdida de fenotipo y aumento de niveles de caderina. Además, observaron también una reducción en los niveles de Spry: 'Continuando esta línea, confirmamos que, al sobreexpresar Spry, disminuyen los niveles de caderina; ya que al eliminar Spry, aumentan los niveles, se demuestra una relación opuesta'.
En metástasis, diferente
Rojas cree que Spry2 puede colaborar en la adhesión celular: 'Nos basamos en que en este tipo de tumores Spry actuaría como posible oncogén al sobreexpresarse en los inicios del tumor'.
Postulan que, posteriormente, la proteína podría variar su acción sobre el cáncer: 'Al aparecer la metástasis, quizá desciendan los niveles de Spry para favorecer el contacto celular que se necesita para la difusión tumoral'.
Los investigadores también han determinado que, en relación a las alteraciones de Spry2, la cinasa pkc-mu desempeña un papel destacado: 'Al fosforilar la caderina, estabiliza la membrana y favorece la unión celular. Esta cinasa también fosforila Spry, por lo que es posible que Spry compita contra la caderina por la fosforilación de pkd'. Rojas cita más cabos sueltos: 'Además de afectar a HER y Raf, Spry2 podría afectar a otras vías, como Win, y a la transición temprana-tardía de los endosomas'.
Repercusión clínica
La repercusión clínica de los hallazgos es complicada: 'Al no ser Spry una enzima, no disponemos de inhibidores químicos para variar su comportamiento. Sí es posible que, al participar en una vía con más moléculas, puedan desarrollarse dianas que afecten a moléculas ligadas a Spry'. En cáncer de colon, el camino aparente sería reducir los niveles, aunque se necesitan más estudios en animales: 'Para ello, vamos a colaborar con el grupo de Sagrario Ortega en el CNIO. Ya sabemos que la eliminación de Spry favorece la aparición de linfomas, pero queremos confirmar si, en colon, bloquear Spry frena el crecimiento tumoral en fases iniciales si se combina con otros tratamientos'. En cánceres similares, como en páncreas, el comportamiento de Spry puede ser similar, 'pero hay diferencias que nos hacen dudar'.
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